A insensibilidade deste homem à dor está ajudando aqueles que não conseguem escapar dela

A insensibilidade deste homem à dor está ajudando aqueles que não conseguem escapar dela.

Steven Pete quebrou 70 ossos – e nunca sentiu nada. Agora os cientistas esperam que sua condição genética ajude as pessoas com o problema oposto: agonia constante.

CAIT OPPERMANN

Em uma escala de um a dez, como você classificaria sua dor? Você diria que dói ou esfaqueia? Queima ou aperta?

Steven Pete não tem ideia de como você se sente. Sentado em um café em Longview, Washington, ele me diz que não consegue imaginar dores ou beliscões, muito menos o flagelo da neuropatia periférica que mantém milhões de pessoas acordadas à noite ou viciadas em comprimidos.

Ele nasceu com uma condição neurológica rara chamada insensibilidade congênita à dor, e por 37 anos, não importa a ferida, ele pairou em ou perto de um na escala de dor. Porque ele nunca aprendeu a evitar lesões, que é a única coisa para a qual a dor é realmente boa, ele se machuca muito.

Quando pergunto quantos ossos ele quebrou, ele solta uma risada rápida.

“Na verdade, ainda não fiz a contagem”, diz ele. “Mas provavelmente algo em torno de 70 ou 80.”

Alguns anos atrás, Steven notou que o movimento em seu braço e ombro esquerdos pareciam perdidos. Suas costas também estavam estranhas. Ele fez uma ressonância magnética.

O médico olhou para os resultados e olhou para o paciente incrédulo. “Você tem três vértebras fraturadas.” Descobriu-se que Steven quebrou as costas oito meses antes enquanto descia uma colina coberta de neve.

Por todo o corpo hoje, Steven sente “uma estranha sensação radiante”, como ele a descreve, um desconforto geral, mas não exatamente dor como você e eu conhecemos.

Ele e outros nascidos com sua condição foram comparados a super-heróis; ele até possui um esboço emoldurado de um personagem em armadura de corpo inteiro, com as palavras “Pete sem dor”.

Mas Steven sabe melhor. Se ele pudesse sentir dor, diz ele, provavelmente estaria preso a uma cama.

“Eu me preocupo com ele o tempo todo”, diz sua esposa, Jessica Pete, com um suspiro – sobre ele trabalhando com suas ferramentas elétricas e cozinhando na grelha. “Se ele tiver um ataque cardíaco, não será capaz de sentir.

Ele esfrega o braço às vezes, e eu surto: ‘Você está bem?’ ”Ela olha para ele e ele ri. “Ele acha isso engraçado”, ela diz. “Eu não acho isso engraçado.”

Pam Costa, que mora a cerca de 160 quilômetros de distância, em Tacoma, Washington, está na outra ponta da escala de dor. A senhora de 52 anos nasceu com uma rara doença neurológica chamada eritromelalgia, também conhecida como síndrome do “homem em chamas”, na qual vasos sanguíneos inflamados por todo o corpo são fontes constantes de dor.

Pam usa roupas largas porque o tecido parece um maçarico em sua pele. Ela dorme com travesseiros gelados porque o menor calor faz seus membros parecerem estalando.

CAIT OPPERMANN

Pam toma 50 miligramas de morfina duas vezes ao dia. Professora universitária de psicologia e mãe de uma filha adolescente, ela sofre com a dependência da morfina. Mas se ela ficar sem o medicamento, sua dor se torna insuportável.

Há um ano, ela foi a Las Vegas para uma conferência de trabalho e o avião para casa ficou preso na pista com um problema mecânico. Não havia ar condicionado e a temperatura começou a subir.

Com a pele latejando, Pam convenceu uma comissária de bordo a deixá-la ir. “Eu estava com tanto medo de desmaiar, vomitar ou chegar onde estava imobilizada.”

Pam e Steven nunca se conheceram e suas negociações diárias com o mundo não poderiam ser mais diferentes.

No entanto, graças em parte aos estudos dos quais os dois participaram, os cientistas descobriram uma ligação genética sem precedentes que une suas condições de imagem no espelho.

Dezenas de pesquisadores farmacêuticos estão agora mergulhados em testes clínicos de um novo tipo de medicamento que imitaria a condição de Steven como uma forma de tratar Pam e milhões de outros pacientes com dor crônica – sem os efeitos colaterais às vezes graves dos analgésicos existentes, como os anti-esteroidais. Drogas inflamatórias (AINEs) e opióides. 

Se você se queimar no fogão, dói. Mais especificamente, as células nervosas em sua mão sentem o calor e enviam sinais ao cérebro que lhe dizem para parar de fazer o que está fazendo e pedir ajuda.

Felizmente, a maioria dos tipos de dor aguda ou temporária pode ser tratada: os opioides podem embotar a picada de uma incisão; antiinflamatórios podem mascarar o desconforto de uma entorse.

A dor crônica, por outro lado, nunca desaparece. Pode ser inflamatório (causado por doenças como a artrite) ou neuropático (afetando os nervos, como em alguns casos de herpes zoster, diabetes e tratamentos de quimioterapia). Algumas dores crônicas nunca podem ser atribuídas a uma causa coerente.

Esse tipo de dor não diagnosticável cria seus próprios problemas. Quando Pam era criança, às vezes era acusada de ter problemas de comportamento. Na escola, ela escapuliu para fontes de água para limpar seus membros com água fria.

Ela vagava pelas calhas profundas perto de sua casa, a água fria e lamacenta proporcionando alívio momentâneo da dor. Um médico disse que seus sintomas eram psicossomáticos.

Então, em 1977, quando Pam tinha 11 anos, uma carta da Clínica Mayo chegou. Uma prima havia sido encaminhada ao centro médico após reclamar de dores constantes. Os médicos descobriram que 29 membros da família alargada de Pam pareciam ter eritromelalgia.

Depois de aprender mais sobre os sintomas de Pam, uma pesquisadora da Mayo disse aos pais que a filha deles aparentemente herdou o mesmo problema.

Pam estava determinada a não transmitir sua síndrome do homem em chamas. “Amarrei minhas trompas logo após meu aniversário de 18 anos”, diz ela, com um toque de tristeza em sua voz. “Sempre, desde pequena, quis ser mãe mais do que tudo no mundo.” Quando ela se casou, ela e o marido adotaram uma filha.

Stephen Waxman era um estudante de medicina no início dos anos 1970 quando ficou fascinado pela dor – como as pessoas a sentem, como o corpo a transmite e como, como futuro neurologista, poderia aprender a controlá-la.

Mais tarde em sua carreira, quando seu pai estava nos estágios finais de uma agonizante neuropatia diabética, ele ficou obcecado em ajudar pacientes que não encontravam alívio para a dor. “Simplesmente tínhamos que fazer melhor”, diz ele.

Hoje, o Dr. Waxman, 72, é o diretor do Centro de Pesquisa em Neurociência e Regeneração da Escola de Medicina da Universidade de Yale.

Durante grande parte de sua carreira, ele se interessou por canais de sódio – portais que permitem que partículas carregadas fluam para dentro e para fora das células nervosas.

Em particular, ele acreditava que um desses canais, o Nav1.7, desempenhava um papel importante na maneira como sentimos a dor.


Em sua teoria, um estímulo aciona o canal Nav1.7 para permitir a passagem de íons de sódio, o que permite que mensagens de ardor, dor ou escaldadura sejam registradas no cérebro.

Quando o gatilho diminui, o Nav1.7 fecha. Naqueles com certas mutações em seus canais Nav1.7, as sensações que normalmente não seriam registradas no cérebro são traduzidas em dor extrema.

Em 2004, a equipe do Dr. Waxman estava procurando indivíduos com alguma forma de dor hereditária para que pudessem determinar exatamente como o canal Nav1.7 funcionava para causar ou diminuir as sensações dolorosas.

Naquele mesmo ano, cientistas em um laboratório de Pequim publicaram os resultados de seu estudo de uma família chinesa afetada por um homem em chamas, no qual eles relacionaram a doença a mutações em um único gene do canal de sódio, SCN9A. Quando o Dr. Waxman descobriu o artigo, ele instruiu sua equipe a encontrar famílias com eritromelalgia. Pam Costa foi a primeira.

A equipe do Dr. Waxman coletou DNA de 17 primos, tias e tios de Pam que sofriam de eritromelalgia e sequenciaram seus genes para encontrar as mutações. Em seguida, a equipe introduziu as mutações no DNA que codificava os canais normais de sódio e rastreou como esses canais respondiam aos estímulos.

Os resultados provaram que a teoria do Dr. Waxman estava correta, não apenas demonstrando que as mutações SCN9A tornavam os canais Nav1.7 mais propensos a se abrir (o que significa que estímulos inofensivos frequentemente desencadeavam sentimentos de dor), mas também mostrando que quando esses canais se abriam, eles o faziam por mais tempo, amplificando a sensação de desconforto. “Agora tínhamos uma ligação totalmente convincente do Nav1.7 para a dor.”

Se sua equipe pudesse de alguma forma regular ou até mesmo desligar o canal Nav1.7, eles poderiam regular ou desligar a forma como sentimos certos tipos de dor.

Por volta dos seis meses de idade, Steven Pete mastigou parte da língua. À medida que envelhecia, ele batia a cabeça contra as paredes. Seus pais o obrigaram a usar capacete e envolveram seus braços e pernas em meias compridas.

Seu irmão mais novo, Chris, tinha muitos dos mesmos sintomas. Raramente passava um dia sem que um deles não sangrasse ou machucasse. Os meninos acabaram sendo diagnosticados com insensibilidade congênita à dor.

Alguns anos depois, um médico disse a Chris que uma vida inteira de ferimentos havia causado tantos danos que ele provavelmente acabaria em uma cadeira de rodas antes dos 30 anos. Era demais para Chris suportar. Ele se enforcou há nove anos. Ele tinha apenas 26 anos. “Foi como perder… minha vida”, diz Steven.

Nesse ínterim, nos arredores de Vancouver, British Columbia, uma pequena empresa avançava lentamente para um avanço na compreensão da condição dos irmãos.

A empresa, que agora se chama Xenon Pharmaceuticals, estudou doenças raras de um único gene em um esforço para criar medicamentos para tratar doenças mais comuns com sintomas semelhantes.

Em 2001, ouviu falar de uma família em Newfoundland na qual quatro membros não sentiam dor. Suspeitando que a doença fosse genética, Xenon começou a caçar mais cobaias.

Após notícias e boca a boca, os pesquisadores rastrearam e estudaram 12 famílias com insensibilidade à dor. (Os Petes não estavam entre eles.) Xenon encontrou uma característica comum: mutações em um único gene, SCN9A, e o canal de sódio que ele codifica, Nav1.7.


“Este canal único, quando não está funcionando em um ser humano, torna-o incapaz de compreender ou sentir qualquer forma de dor”, diz Robin Sherrington, PhD, então diretor sênior de ciências biológicas da Xenon.

Se o Xenon pudesse desenvolver um medicamento que imitasse essa condição – “para inibir o canal Nav1.7 para replicar parcialmente essa ausência de dor”, explica ele – ele poderia usá-lo para aliviar a dor crônica sem nenhum dos efeitos colaterais dos opióides e outros analgésicos.

É raro que um único gene tenha esse efeito preto-ou-branco em uma única sensação. As equipes de Sherrington e do Dr. Waxman tomaram conhecimento das descobertas umas das outras apenas por meio de relatórios publicados e artigos de jornal.

Eles ficaram tão surpresos quanto qualquer um que pessoas como Pam Costa e Steven Pete tivessem algo em comum. “Fiquei surpreso quando vimos os dois lados da moeda genética”, lembra o Dr. Waxman. “SCN9A é realmente um gene mestre para a dor.”

Os técnicos da Xenon finalmente encontraram um composto que conecta o Nav1.7 sem grandes efeitos colaterais. Infelizmente, quando foi testado em 330 pacientes que sofriam de dores nos nervos, os resultados foram decepcionantes. Após quatro semanas, seus níveis de dor não melhoraram significativamente.

Em Yale, o Dr. Waxman e seus pesquisadores ajudaram a Pfizer a testar cinco pacientes com eritromelalgia com um bloqueador Nav1.7 diferente. Os cientistas desencadearam a dor dos sujeitos com cobertores de aquecimento. Três dos pacientes descreveram uma diminuição da dor após o uso do medicamento. 

Existem outras abordagens menos convencionais em andamento. Na Amgen, uma empresa farmacêutica em Thousand Oaks, Califórnia, os cientistas descobriram que a toxina de uma tarântula chilena pode atingir o Nav1.7. Desde então, eles desenvolveram uma versão sintética que é mais potente do que a original.

Ainda existem obstáculos para encontrar um tratamento, como a criação de compostos que permitam o registro de alguma dor sem cortá-la completamente. Mas muitos agora veem um caminho a seguir. “Espero”, diz Steven, “que um dia os pais sejam capazes de fazer uma escolha por seus filhos que não sentem dor, ativar esse canal de sódio para que seus filhos possam viver uma vida normal.”

CAIT OPPERMANN

Nenhum progresso teria sido feito sem pessoas como Pam e Steven, que participaram dos estudos durante anos.

Pam ainda se lembra de ter conhecido o Dr. Waxman em Yale em 2011, seis anos depois que sua equipe entrou em contato com sua família para estudar seus genes.

Em um computador, ele puxou uma imagem dos aminoácidos cuidadosamente dobrados que formam o canal de sódio de uma pessoa normal. Em seguida, ele puxou outra imagem: os aminoácidos ziguezagueavam quase fora da tela. “Este é você”, disse ele.

Durante toda a sua vida, Pam só podia dizer aos outros como se sentia – ela nunca poderia mostrar a eles. Ver a prova médica de sua dor, ela diz, “foi a experiência mais válida de toda a minha vida”.

Por outro lado, o trabalho para direcionar o canal Nav1.7 não ajudará Steven ou outras pessoas com insensibilidade congênita à dor – não adianta bloquear um portal que está permanentemente fechado. A condição permanece com uma causa conhecida, mas sem cura, transmitida de geração em geração.

Quando sua filha nasceu em 2008, Steven perguntou ao médico na sala de parto: “Ela sente dor?”

“Eles a picaram”, lembra sua esposa. “E ela chorou.” Parecia um alívio.

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